Fenyloketonuria

Fenyloketonuria – informacje podstawowe

Jest to schorzenie wrodzone, u którego podłoża leżą zmiany genetyczne wywołujące niedobór enzymatyczny hydroksylazy fenyloalaninowej. Wykrywanie fenyloketonurii ma bardzo duże znaczenie z uwagi na nieodwracalne zmiany, postępujące od urodzenia wraz z czasem trwania choroby. Dlatego od 1994 r. u noworodków przeprowadza się profilaktyczne badanie w pierwszych dniach życia. Diagnozę stawia się na podstawie wyniku testu suchej kropli krwi, a także podwyższonego stężenia fenyloalaniny i obniżonego stężenia tyrozyny. W celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się badania genetyczne. Choroba wykazuje znaczną zmienność genetyczną i kliniczną, może mieć odmienny przebieg u różnych pacjentów. Jest nieuleczalna – obecnie nie ma specyficznego leczenia przyczynowego, ale istnieje możliwość zapobiegania rozwojowi zmian pod warunkiem wczesnego rozpoznania.

Przyczyny fenyloketonurii

Fenyloketonuria to rzadka dziedziczna choroba metaboliczna. Organizm chorego nie jest w stanie prawidłowo przetwarzać aminokwasu zwanego fenyloalaniną. Gromadzenie fenyloalaniny skutkuje zaburzeniami równowagi aminokwasowej organizmu, których najpoważniejszą konsekwencją jest uszkodzenie OUN. Może to prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej i innych poważnych problemów neurologicznych. Fenyloalanina to aminokwas (składnik białka) obecny w większości produktów spożywczych jadanych na co dzień. Wysokie stężenia fenyloalaniny powodują zwiększone przenikanie do OUN, co zaburza powstawanie neuroprzekaźników i rozwój układu nerwowego. Konsekwencją jest nie tylko spadek dostępności tyrozyny i tryptofanu dla neuronów, ale również zmniejszenie syntezy neurotransmiterów: serotoniny i dopaminy. Nieleczona choroba prowadzi do upośledzenia rozwoju i funkcji mózgu oraz nieodwracalnego opóźnienia intelektualnego. U pacjentów nieleczonych fenyloketonuria rozpoznawana jest, jeśli stężenie fenyloalaniny w osoczu przekracza 120 μmol/L. W przypadku ujemnego wyniku badań przesiewowych podejrzenie opiera się na objawach klinicznych. Rozpoznanie potwierdza się przez ustalenie poziomu fenyloalaniny we krwi lub osoczu. Badanie prenatalne można przeprowadzić, wykonując molekularne badanie genu PAH, jeśli u członka rodziny została zidentyfikowana mutacja wywołująca chorobę.

Epidemiologia fenyloketonurii

W Polsce żyje ok. 2000 zdiagnozowanych pacjentów z fenyloketonurią. Częstość występowania PKU wynosi 1 : 7000 noworodków, co oznacza, że rocznie rodzi się w naszym kraju blisko 60 dzieci z fenyloketonurią, a co czterdziesta szósta zdrowa osoba jest nosicielem zmutowanego genu PAH. Narastającym problemem, w związku z powiększającą się populacją kobiet osiągających wiek prokreacyjny, staje się dziś zespół fenyloketonurii matczynej, która polega na obecności licznych uszkodzeń płodu spowodowanych utrzymującymi się wysokimi stężeniami fenyloalaniny we krwi ciężarnej. Szacuje się, że problem dotyczy 1 : 15 000 urodzeń. Choroba w równym stopniu dotyka mężczyzn i kobiety. Dziedziczenie jest autosomalne recesywne, zaleca się badanie na nosicielstwo u krewnych objętych ryzykiem. W krajach skandynawskich choroba występuje znacznie rzadziej aniżeli w Europie Środkowo-Wschodniej czy Irlandii i krajach sąsiednich.

Objawy fenyloketonurii

Dziecko z fenyloketonurią rodzi się pozornie zdrowe, bez jakichkolwiek objawów mogących sugerować chorobę. Płód obciążony PKU rozwija się prawidłowo, ponieważ deficyt enzymatyczny jest wyrównywany dostatecznie wysoką aktywnością enzymu matki. Dlatego też dziecko z PKU nie ma żadnych charakterystycznych objawów klinicznych. Opóźnienie rozwoju umysłowego może następować powoli i niepostrzeżenie przez kilka pierwszych miesięcy życia.

W okresie niemowlęcym u ok. 50% chorych stwierdza się niespecyficzne zmiany skórne, przypominające wysypki na tle alergicznym lub zapalnym (o różnym nasileniu), i skłonność do wymiotów. Pierwszym objawem, mogącym wystąpić już ok. 2. miesiąca życia, jest zwykle pojawienie się ,,mysiego” lub ,,stęchłego” zapachu, spowodowanego wydalaniem z moczem i potem kwasu ortohydroksyfenylooctowego. Choroba ma podstępny przebieg. Z czasem widoczne staje się opóźnienie rozwoju umysłowego z małogłowiem, mające tendencję do postępowania. U większości pacjentów niepełnosprawność intelektualna odpowiada wartościom charakterystycznym dla opóźnienia w stopniu głębokim (iloraz inteligencji 20–40).

Do najczęściej spotykanych zaburzeń zachowania i innych zaburzeń psychopatologicznych u nieleczonych chorych należą:

• nadpobudliwość,
• drażliwość,
• agresja,
• autoagresja,
• samookaleczanie i samouszkadzanie,
• pobudzenie psychomotoryczne,
• napadowe wybuchy złości,
• niekontrolowane ataki wściekłości, furii,
• stany psychotyczne,
• zachowania destruktywne,
• niepokój i lęk,
• stany przypominające zachowania autystyczne,
• krótki czas uwagi,
• zaburzenia snu.

W 30% przypadków przed ukończeniem 1. roku życia występują drgawki, z tendencją do spadku częstości napadów z wiekiem. Oprócz niedorozwoju umysłowego i mikrocefalii w badaniu neurologicznym obserwuje się:

• zmniejszone lub zwiększone napięcie mięśniowe,
• wygórowane odruchy głębokie i powierzchniowe,

a u starszych pacjentów:

• stereotypię ruchową,
• zespoły spastyczne lub tetraplegię,
• niemożność chodzenia i zaburzenia chodu,
• hiperkinezę w postaci drżenia, mioklonii.

Wczesne rozpoznanie choroby i wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego, polegającego na stosowaniu diety ubogofenyloalaninowej, zapobiegają uszkodzeniu OUN, dzięki czemu umożliwiają prawidłowy rozwój dziecka. Choć rozwój fizyczny pacjenta jest z reguły prawidłowy i choć nie występują uszkodzenia innych układów czy narządów poza OUN, istnieją pewne charakterystyczne anomalie rozwojowe zaznaczone w wyglądzie zewnętrznym. Stałą cechą jest małogłowie, obecne u 68–94% chorych. Znamienne są także zmiany kostne w postaci wystającej szczęki, duże odstępy pomiędzy zębami, hipoplazja szkliwa, czasem niedorozwój fizyczny i wyniszczenie. Warunkiem uzyskania efektów leczenia jest wprowadzenie właściwej diety już w okresie noworodkowym.

Leczenie fenyloketonurii

Wdrożenie we wczesnym okresie życia diety z ograniczeniem zawartości fenyloalaniny znamiennie zmniejsza stopień niedorozwoju umysłowego wywołanego przez chorobę. Prawidłowo prowadzone leczenie nie powinno mieć wpływu na skrócenie życia i znaczne pogorszenie jego jakości. Leczenie noworodka, u którego stwierdzono PKU, należy rozpocząć jak najwcześniej, nie później niż 7–10 dni po urodzeniu. Należy dążyć do jak najszybszego spadku stężenia fenyloalaniny we krwi. Zaleca się jednoczesne karmienie piersią i stosowanie mieszanek leczniczych bez fenyloalaniny. Uzyskanie dobrych wyników leczenia wymaga utrzymywania stężenia aminokwasu we krwi w przedziale 2–6 mg/dl od okresu noworodkowego do ukończenia 12. roku życia. Zaleca się kontynuowanie leczenia przez całe życie, a u kobiet, które przerwały leczenie, niezbędny jest powrót do diety przynajmniej na 3 miesiące przed planowaną ciążą. Postępowanie polega na ograniczeniu w diecie wszystkich pokarmów wysokobiałkowych w celu ustabilizowania stężenia fenyloalaniny we krwi. Zapobiega to zaburzeniom poznawczym, a także konieczności stosowania specjalnych preparatów żywieniowych bez fenyloalaniny zawierających białko i inne niezbędne substancje odżywcze. Pacjenci tolerują podaż mniej niż 250–350 mg fenyloalaniny w diecie na dzień. Poziom fenyloalaniny powinien zostać ustalony indywidualnie. Monitorowanie stężenia aminokwasu jest niezbędne, aby uniknąć niedoboru fenyloalaniny i tyrozyny. Należy unikać pokarmów zawierających aspartam, ponieważ w czasie trawienia uwalnia on fenyloalaninę. Kobiety w ciąży powinny zachować szczególną ostrożność, gdyż wysoki poziom fenyloalaniny w osoczu matki ma toksyczny wpływ na płód. Leczenie i zrównoważona dieta to najistotniejsze czynniki wpływające na rezultat i rokowanie. Dietę niemowlęcia można rozszerzać zgodnie ze schematem żywienia, ale tylko o produkty dozwolone w diecie, czyli niskobiałkowe. Pacjent z PKU nie może pić mleka ani jeść mięsa, ryb, jaj, zbóż i ich przetworów ani warzyw strączkowych. Dopuszczalne są specjalne produkty niskobiałkowe (nazywane również PKU), m.in. chleb, bułki, mąka, makaron, ryż i zastępniki mleka, jaj, mięsa, ryb.

Profilaktyka fenyloketonurii

Nie ma obecnie jednej metody profilaktycznej, która mogłaby ochronić przed zachorowaniem. Istotne są przede wszystkim wczesne rozpoznanie oraz wdrożenie odpowiedniej diety, zapobiegające rozwojowi powikłań. Ważne są także wykonywanie badań przesiewowych i wczesna diagnostyka w rodzinach z grup ryzyka.

Piśmiennictwo

1. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Maternal phenylketonuria. Pediatrics 2008; 122(2): 445–449.
2. Jarochowicz S, Mazur A. Fenyloketonuria – choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie. Prz Med Uniw Rzesz 2007; 1: 76–90.
3. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C i wsp. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers 2021; 7(1): 36. 
4. Szajewska H, Socha P, Horvath A i wsp. Zasady żywienia zdrowych niemowląt. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci. Stand Med Pediatr 2014; 11: 321–338.
5. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K i wsp. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis 2017; 12: 162.