Mukowiscydoza

Mukowiscydoza - informacje podstawowe

Mukowiscydoza (tzw. zwłóknienie torbielowate) to jedna z najczęstszych genetycznie uwarunkowanych chorób, która może dotyczyć całego organizmu – jej powikłania obejmują najczęściej układ oddechowy oraz pokarmowy, a także rozrodczy. Jest chorobą ciężką, trudną do rozpoznania wyłącznie na podstawie objawów klinicznych z uwagi na swój ogólnoustrojowy charakter oraz zmienne nasilenie objawów. Ze względu na wprowadzenie do diagnostyki przesiewowych testów stosowanych u noworodków przy podejrzeniu choroby można ją rozpoznać i wdrożyć odpowiednie leczenie, co pozwala na opanowanie jej objawów, wydłużenie życia i poprawę jego jakości.

W klasycznym zespole objawów choroby stwierdza się:

• częste zapalenia oskrzeli i płuc, 
• niewydolność części zewnątrzwydzielniczej trzustki (odpowiedzialnej za procesy trawienia),
• niepłodność męską,
• podwyższone stężenie chlorków w pocie, co wykorzystuje się w testach diagnostycznych.

Na obecnym etapie rozwoju medycyny mukowiscydoza pozostaje jednak chorobą nieuleczalną, która znacznie skraca długość życia i prowadzi do licznych powikłań (większość przypadków śmierci związana jest z wystąpieniem niewydolności oddechowej). Leczeniem musi zajmować się wielospecjalistyczny, kompleksowy zespół lekarzy, fizjoterapeutów i specjalistów żywienia oraz psychologów.

Przyczyny mukowiscydozy

Mukowiscydoza to choroba związana z występowaniem dziedzicznej mutacji w obrębie genu kodującego białko błonowe CFTR, które jest kanałem dla jonów chlorkowych komórek nabłonkowych, regulatorem innych kanałów jonowych oraz odpowiada za transport wodorowęglanów. Z uwagi na występowanie i szerokie rozpowszechnienie ww. kanałów jonowych oraz komórek nabłonkowych w całym organizmie choroba manifestuje się licznymi objawami.

Mutacje genu CFTR udaje się wykazać u > 90% chorych. Istnieje ponad 2000 opisanych wariantów genu CFTR, a najczęstszy z nich to F508del. Występują również inne, łagodne postaci mutacji, przy obecności których dochodzi do rozwoju choroby o łagodniejszym przebiegu, często z zachowaną funkcją wydzielniczą narządów, przede wszystkim trzustki.

Wskutek mutacji dochodzi do zablokowania lub upośledzenia transportu jonów chloru z komórki i zwiększenia absorpcji sodu do komórki, co skutkuje zmniejszeniem zawartości wody w wydzielinie gruczołów zewnątrzwydzielniczych i prowadzi do znacznego zagęszczenia wydzieliny gruczołów. Mała objętość płynu okołorzęskowego nabłonka uniemożliwia prawidłowe oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, a duże stężenie chlorku sodu (także w pocie) i zmiana pH płynu tkankowego zmniejszają aktywność naturalnej bariery przeciwbakteryjnej.

Epidemiologia mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą, której częstość występowania w Europie szacuje się na 1:2500 urodzeń, a w Polsce – na 1:2300. Choroba powinna być rozpoznawana i diagnozowana u osób z wywiadem rodzinnym jej występowania w wieku noworodkowym, a także u osób dorosłych z podejrzeniem i typowymi objawami klinicznymi. Wczesne rozpoznanie i objęcie chorych opieką specjalistyczną spowalnia przebieg choroby, zapobiega jej powikłaniom, poprawia jakość życia i je przedłuża. Obecnie w Polsce większość przypadków choroby wykrywa się w stadium bezobjawowym w ramach badań przesiewowych noworodków. Chorują zarówno chłopcy, jak i dziewczynki. Mniej więcej 2–5% osób może być nosicielami zmutowanego genu.

Objawy mukowiscydozy

Ze względu na swój układowy charakter mukowiscydoza cechuje się licznymi objawami – przede wszystkim i najczęściej dotyczą one układów oddechowego oraz pokarmowego. Choroba zazwyczaj ujawnia się we wczesnym dzieciństwie.

• W okresie noworodkowym może dochodzić do opóźnienia pasażu jelitowego, co objawia się późnym oddaniem tzw. smółki oraz przedłużającą się żółtaczką noworodków.
• Najczęstszym, niespecyficznym objawem dotyczącym układu oddechowego jest kaszel. Towarzyszy mu najczęściej odkrztuszanie znacznej ilości wydzieliny, która jest gęsta, ma ropny charakter, zwłaszcza rano po odpoczynku nocnym.
• Z uwagi na zalegającą wydzielinę dochodzi do częstych, nawracających zapaleń układu oddechowego – przede wszystkim oskrzeli, a także zapaleń płuc, które nierzadko mają ciężki przebieg i tendencję do przewlekania się.
• Często infekcjom towarzyszy krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z domieszką krwi, a także duszność, pogorszenie jakości oddychania, co może prowadzić do niedotlenienia. Wskutek częstych zakażeń i zatkania oskrzeli dochodzi do ich poszerzenia i wytworzenia tzw. rozstrzeni.
• Objawy dotyczą również górnego odcinka układu oddechowego i objawiają się występowaniem ropnej wydzieliny w zakresie zatok, częstych stanów zapalnych, spływaniem wydzieliny i katarem z niedrożnością nosa.
• Do kolejnej grupy objawów należą zaburzenia przewodu pokarmowego i zaliczają się do nich częste bóle brzucha, wzdęcia, nudności oraz biegunki tłuszczowe. Zaburzenia te wynikają z nieprawidłowego funkcjonowania trzustki w zakresie części zewnątrzwydzielniczej odpowiedzialnej za wydzielanie enzymów trawiennych, a także wewnątrzwydzielniczej prowadzącej do cukrzycy. W przebiegu choroby dochodzi do powiększenia obwodu brzucha oraz powiększenia narządów – śledziony i wątroby (nierzadko prowadzącego do jej marskości).
• W wyniku nieprawidłowego funkcjonowania przewodu pokarmowego często dochodzi do utraty masy ciała, niedożywienia, a w skrajnych przypadkach może dochodzić do niedrożności przewodu pokarmowego oraz nawracających zapaleń trzustki.
• Innym powikłaniem mukowiscydozy jest niepłodność męska, wynikająca z obturacyjnej azoospermii (braku plemników).

W celu rozpoznania choroby należy stwierdzić typowe objawy, uzyskać dodatni wynik testu przesiewowego lub rodzinny wywiad chorobowy. Do stwierdzenia mukowiscydozy niezbędne jest potwierdzenie dysfunkcji białka i/lub genu CFTR za pomocą testu potowego (tzw. jontoforezy pilokarpinowej), stwierdzenia patogennych mutacji w obu allelach genu CFTR lub pomiaru potencjałów przeznabłonkowych błony śluzowej nosa lub odbytu (badanie to nie jest jednak wykonywane w Polsce). Choroba przebiega z okresami zaostrzeń i remisji, jednak pomimo leczenia doprowadza do postępującego uszkodzenia narządów, zwłaszcza układu oddechowego i zgonu w młodości (~25 r.ż.).

Leczenie mukowiscydozy

Spowolnienie postępu choroby płuc jest głównym celem leczenia mukowiscydozy. Podstawowy defekt w tej chorobie prowadzi do zaburzenia oczyszczania śluzowo-rzęskowego, powstania czopów śluzowych będących skutkiem nagromadzenia gęstej wydzieliny gruczołów i wtórnego zakażenia licznymi patogenami, często charakteryzującymi się opornością na antybiotyki. W leczeniu stosuje się skojarzone metody pozwalające na wspomaganie oczyszczania drzewa oskrzelowego – podstawową metodą jest fizjoterapia oddechowa (tj. drenaż ułożeniowy, oklepywanie oraz techniki efektywnego kaszlu) wymagająca stałego kontaktu z fizjoterapeutą. W celu ułatwienia odkrztuszania stosuje się leki o działaniu mukolitycznym i rozrzedzanie wydzieliny dróg oddechowych inhalacjami, a także leki rozszerzające oskrzela. Niezwykle istotne jest również leczenie żywieniowe, zapobiegające rozwojowi niedoborów i niedożywienia. Dieta powinna być bogatobiałkowa, bogatotłuszczowa i wysokokaloryczna, uzupełniona preparatami enzymatycznymi (zwłaszcza enzymami trzustkowymi) i witaminami (zwłaszcza rozpuszczalnymi w tłuszczach – A, D, E oraz K). Niejednokrotnie żywienie musi być prowadzone przez bezpośredni dostęp dojelitowy za pomogą rurki wprowadzanej do żołądka, tzw. PEG, lub pozajelitowo dożylnie z zastosowaniem specjalnych mieszanek.

W przebiegu mukowiscydozy często dochodzi do kolonizacji bakteriami patogennymi, wobec czego niezbędna jest antybiotykoterapia, często stosowana przewlekle. Leczenie zaostrzeń obejmuje intensywną rehabilitację oddechową, nierzadko wspomaganie oddychania z zastosowaniem tlenoterapii biernej lub zaawansowanych technik wspomagania oddechu. W wielu przypadkach niezbędne jest również stosowanie sterydoterapii oraz antybiotykoterapii, niejednokrotnie wymagające podawania leków dożylnie, co wiąże się z koniecznością hospitalizacji chorych. Wskutek ciężkich powikłań (tj. niewydolności oddechowej, niedrożności przewodu pokarmowego, odmy opłucnowej, krwawienia do dróg oddechowych) może być niezbędne leczenie operacyjne.

Wprowadzane w ostatnich latach terapie modulujące działanie białka CFTR stanowią przełom w leczeniu mukowiscydozy. W przeciwieństwie do dotychczasowego postępowania objawowego ich celem jest leżący u podłoża choroby defekt genetyczny, który jest jednak ograniczony tylko do pewnych wariantów choroby. Wśród leków z tej grupy wyróżniamy tzw. wzmacniacze (zwiększające transport jonów, przez co zmniejsza się stężenie chlorków, poprawia czynność płuc i zmniejsza częstość zaostrzeń) oraz korektory (zwiększające liczbę kanałów chlorkowych).

Na świecie dostępne są 3 preparaty zatwierdzone do użytku klinicznego przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków i Europejską Agencję Leków – iwakaftor, lumakaftor+iwakaftor i tezakaftor+iwakaftor. Wykazano skuteczność kliniczną iwakaftoru w monoterapii oraz w skojarzeniu z lumakaftorem albo tezakaftorem u pacjentów z określonymi mutacjami genu CFTR. W Polsce wszystkie modulatory białka CFTR, choć dopuszczone do obrotu, nie są jeszcze refundowane. W zaawansowanych stadiach niewydolności narządowej rozważane jest leczenie z zastosowaniem przeszczepień narządowych (głównie płuc i wątroby), jednak dotyczą one niewielkiej grupy pacjentów. Prowadzone są badania nad użyciem tzw. terapii fagowej przy obecności bakterii opornych na antybiotyki.

Profilaktyka mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą, której nie da się zapobiec. Jej rozwój ściśle wiąże się z defektem genetycznym i często ma rodzinny charakter występowania. Najistotniejsze z punktu widzenia powikłań choroby jest jej wczesne rozpoznanie, co ułatwia wprowadzony program badań przesiewowych. U dorosłych chorych w ramach diagnostyki należy zawsze wykonać badania molekularne genu CFTR.

Największe znaczenie w ograniczaniu powikłań choroby ma stosowanie:

• metod fizjoterapii, rozrzedzania wydzieliny i wspomagania w jej usuwaniu;
• profilaktyki niedożywienia i infekcji znacznie pogarszających rokowanie i przebieg choroby.

Pacjenci powinni pozostawać pod opieką wyspecjalizowanych, multidyscyplinarnych zespołów działających przy ośrodkach leczenia mukowiscydozy.

W ramach działań profilaktycznych zapobiegających infekcjom zaleca się także szczepienia ochronne. Pacjenci powinni otrzymać wszystkie szczepienia jak w populacji ogólnej, szczególnie przeciwko krztuścowi i odrze. Chorzy ze zmianami wątrobowymi powinni otrzymać również pełne szczepienie przeciwko WZW typu A i B, a także powinni być co roku szczepieni przeciwko grypie.

Ważne jest także wczesne wykrywanie powikłań choroby, do których zalicza się m.in. cukrzyca. W tym celu przeprowadza się doustny test obciążenia glukozą co roku od 10. roku życia. W przypadku stwierdzenia tego powikłania niezbędne jest wczesne włączenie leczenia, które zapobiega rozwojowi dodatkowych komplikacji.

Ponadto wykonuje się badania profilaktyczne w celu wczesnego wykrycia osteoporozy oraz badania kontrolne oceniające stopień uszkodzenia narządów – zwłaszcza układu oddechowego.

U chorych w zaawansowanym stadium choroby, zwłaszcza jeśli występują lęk lub depresja, wskazana jest kompleksowa pomoc psychologiczna.

Piśmiennictwo:

1. Smyth AR i wsp. Standardy opieki Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy: wytyczne i najlepsze praktyki. Pediatr Pol 2016; 91: 30–53.
2. Bell SC i wsp. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir Med 2020; 8(1): 65–124.
3. Rossitto M, Fiscarelli EV, Rosati P. Challenges and promises for planning future clinical research into bacteriophage therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. An argumentative review. Front Microbiol 2018; 9: 775.
4. Schrijver I i wsp. The spectrum of CFTR variants in nonwhite cystic fibrosis patients: implications for molecular diagnostic testing. J Mol Diagn 2016; 18(1): 39–50.
5. Gajewski P (red.). Interna Szczeklika 2022. Medycyna Praktyczna, Kraków 2022.