Flora jelitowa a cukrzyca typu 2

Badania mikrobioty ludzkiego organizmu są jednymi z najprężniej rozwijających się tematów badawczych. Wiadomo już, że stan mikrobioty jelitowej wpływa na:

• masę ciała, 
• metabolizm cukrów i lipidów, 
• wrażliwość na insulinę. 

Mikrobiota jelitowa utrzymuje ogólnoustrojową i jelitową homeostazę immunologiczną i metaboliczną, wpływa na wchłanianie składników odżywczych oraz na rozwój i funkcjonowanie układu odpornościowego.

Jelito grube człowieka jest zasiedlone przez wiele szczepów drobnoustrojów. Ponad 90% wyizolowanych drobnoustrojów to 4 podstawowe grupy bakterii:

• Firmicutes (Ruminococcus, Clostridium, Peptostreptococcus, Lactobacillus, Enterococcus) – 64%, 
• Bacteroidetes – 23%, 
• Proteobacteria – 8%,
• Actinobacteria – 3%. 

Pozostałe nieliczne drobnoustroje są zbiorowością bardzo zróżnicowaną taksonomicznie. W jelitach ludzkich znajduje się ok. 100 tys. mld bakterii o łącznej masie ok. 2 kg. Ponadto liczba komórek mikrobioty jest 10 razy większa niż liczba komórek tworzących organizm zdrowego człowieka. 

Jak powstaje mikrobiota jelitowa?

Mikrobiota jelitowa kształtuje się już w okresie prenatalnym, na co wpływ ma mikrobiota matki. O składzie i liczebności mikrobioty decyduje również rodzaj porodu i sposób karmienia dziecka. Kolonizacja drobnoustrojami rozpoczyna są podczas porodu w kontakcie z florą bakteryjną pochwy matki, gdy poród następuje siłami natury. W tym przypadku dziecko skolonizuje swój przewód pokarmowy bakteriami z rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus. U dzieci, które przyszły na świat drogą cięcia cesarskiego, te drobnoustroje pojawią się po upływie 30 dni. Intensywny wzrost mikrobioty trwa do 2. roku życia dziecka i zależy od modelujących mikrobiotę jelitową czynników, m.in. diety (drobnoustroje flory jelitowej namnażają się w korelacji do składu spożywanych pokarmów) i higieny.

W skład mikrobioty noworodków wchodzą następujące bakterie: Bifidobacterium, Staphylococcus, Streptococcus oraz Enterobacteriaceae. W ciągu życia mikrobiota dynamicznie się rozwija i tworzy złożony ekosystem. U młodzieży obserwuje się zwiększoną kolonizację bakterii Bifidobacterium i Clostridium, mikrobiota dorosłych obfituje w Bacteroidetes i Firmicutes, a u osób starszych stwierdza się zwiększoną liczebność bakterii Bacteroidetes i zdecydowanie mniejszą różnorodność drobnoustrojów. 

Funkcje mikrobioty jelitowej człowieka

Wyróżnia się 3 najważniejsze funkcje mikrobioty zasiedlającej jelita:

• troficzna – wpływa na namnażanie się komórek (proliferację) i różnicowanie nabłonka okrężnicy i śródnabłonkowych limfocytów, a w jelicie cienkim oddziałuje na enterocyty; dodatkowo tam, gdzie jest duże zasiedlenie bakterii, obserwuje się zwiększoną liczbę i długość kosmków jelitowych,
• ochronna – stanowi barierę przed patogennymi szczepami, stymuluje produkcję substancji hamujących przyleganie patogenów do nabłonka jelit oraz obniża pH dzięki produkcji kwasów organicznych (octowego i mlekowego),
• metaboliczna – fermentacja resztek pokarmowych z wytworzeniem kwasów tłuszczowych, mikrobiota wspomaga syntezę witamin B i K, poprawia przyswajanie składników mineralnych. 

Do czynników, które degradują mikrobiotę jelitową, a nawet powodują jej dysbiozę, zalicza się dietę bogatą w tłuszcz i z dużą zawartością białka oraz ubogobłonnikową. Dodatkowe czynniki to: 

• leki – antybiotyki, inhibitory pompy protonowej (IPP), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), żelazo, metformina, metotreksat,
• stres – zwłaszcza przewlekły, 
• zakażenia przewodu pokarmowego. 

U osób z nadwagą obserwuje się zaburzenie proporcji Bacteroidetes do Firmicutes. U osób z otyłością w mikrobiocie jelitowej przeważają bakterie Gram-dodatnie należące do klasy Mollicutes. 

Zaburzenie struktury i funkcji bariery jelitowej, czyli zaburzenie jej integralności, umożliwia przenikanie do organizmu mikroorganizmów wraz z metabolitami oraz lipopolisacharydu bakteryjnego (LPS) – prozapalnego elementu ściany komórkowej bakterii, który nasila stan zapalny towarzyszący cukrzycy typu 2. W badaniach na zwierzętach obserwuje się dodatnią zależność między stężeniem LPS w osoczu a przyrostem masy ciała, akumulacją trójglicerydów, opornością na insulinę i cukrzycą typu 2. Obecność szkodliwych substancji i antygenów powoduje przewlekły stan zapalny, uwalniany jest wówczas czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor α, TNF-α) oraz interleukina 6 (IL-6).

Mikrobiota jelitowa poprzez syntezę i wydzielanie związków chemicznych wpływa na podwojenie gęstości naczyń włosowatych w nabłonku jelita cienkiego, a to daje skutek zwiększonego wchłaniania monosacharydów.

Pozyskiwana energia ze związków, które nie są rozkładane przez enzymy trawienne w wyniku fermentacji dostają się do krwiobiegu. Są to np. octan, propionian i maślan, które to dostarczają dziennie 80–200 kcal. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (short chain fatty acids, SCFA) aktywują receptor, który wiąże białko G41, stymulując przez to wydzielanie peptydu YY (PYY) – hormonu spowalniającego pasaż jelitowy oraz zwiększającego wchłanianie składników odżywczych i pozyskiwanie energii. 

Kwasy propionowy, octowy i masłowy to związki, które są zdolne do swoistego wiązania się z receptorami sprzężonymi z białkami G: GPR41 oraz GPR43, będącymi „molekularnymi łącznikami” między dietą, mikroflorą jelitową, odpornością i odpowiedzią zapalną. 

Na powstawanie otyłości i magazynowanie tłuszczu ma wpływ zmniejszenie ekspresji czynnika tkankowego indukowanego głodzeniem (fasting-induced adipocyte factor, FIAF), który hamuje działanie lipazy lipoproteinowej (lipoprotein lipase, LPL). Zaistniały proces ułatwia uwalnianie kwasów tłuszczowych ze związanych z lipoproteinami trójglicerydów, co prowadzi do zwiększenia aktywności LPL w komórkach tłuszczowych i nasila proces magazynowania energii. Mikrobiota człowieka oddziałuje na syntezę kwasów żółciowych i ich przemiany w organizmie.

Zarówno otyłość, insulinooporność, jak i rozwój cukrzycy typu 2 wiążą się z przewlekłym ogólnoustrojowym stanem zapalnym dotyczącym tkanki tłuszczowej. Bakterie Gram-ujemne za pomocą LPS oraz peptydoglikanów mogą działać prozapalnie. 

Spożycie wysokoenergetycznych produktów wywołuje wzrost stężenia LPS we krwi. Stężenie LPS jest wyższe u osób z cukrzycą niż u osób zdrowych oraz obniża się w trakcie leczenia rozyglitazonem. We krwi chorych na wczesnym etapie rozwoju insulinooporności krążą specyficzne markery bakteryjne, należące głównie do bakterii z rodziny Proteobacteria. W literaturze opisuje się, że w mikrobiocie tych osób jest obniżona liczba bakterii produkujących kwas masłowy, m.in. Akkermansia muciniphila i Faecalibacterium prausnitzii, a także bakterii Verrucomicrobiae, co koreluje ze spadkiem wrażliwości na insulinę. Również w mikrobiocie osób z otyłością chorych na cukrzycę obserwuje się zmniejszoną liczebność bakterii Faecalibacterium prausnitzii; po leczeniu bariatrycznym dochodzi do wzrostu ich liczebności. 

Można zatem wnioskować, że w przyszłości wszelkie modyfikacje mikroorganizmów bytujących w świetle jelita dadzą możliwość leczenia, a przede wszystkim prewencji wielu schorzeń. Manipulacja składem mikrobioty jelitowej przez stosowanie pro- i prebiotyków, antybiotykoterapii, a nawet przez przeszczep flory kałowej być może stanie się w przyszłości jednym z narzędzi walki z wieloma jednostkami chorobowymi. 

Piśmiennictwo

1. Pokrzywnicka P, Gumprecht J. Intestinal microbiota and its relationship with diabetes and obesity. Clin Diabetol 2016; 5(5): 164–172. 
2. Chwalba A, Otto-Buczkowska E. Participation of the microbiome in the pathogenesis of diabetes mellitus. Clin Diabetol 2017; 6(5): 178–181. 
3. Halmos T, Suba I. [Physiological patterns of intestinal microbiota. The role of dysbacteriosis in obesity, insulin resistance, diabetes and metabolic syndrome]. Orv Hetil 2016; 157(1): 13–22.
4. Góralska M, Majewska-Szczepanik M, Szczepanik M. Immunological mechanisms involved in obesity and their role in metabolic syndrome. Postepy Hig Med Dosw 2015; 69: 1384–1404.
5. Żak-Gołąb A, Olszanecka-Glinianowicz M i wsp. The role of gut microbiota in the pathogenesis of obesity. Postepy Hig Med Dosw 2014; 68: 84–90.
6. Semenkovich CF, Danska J, Darsow T i wsp. American Diabetes Association and JDRF Research Symposium: Diabetes and the Microbiome. Diabetes 2015; 64(12): 3967–3977.
7. Li Y, Liu Yu, Chu CQ. Th17 Cells in Type 1 Diabetes: Role in the Pathogenesis and Regulation by Gut Microbiome. Mediators Inflamm 2015; 2015: 638470.
8. Stachowicz N, Kiersztan A. The role of gut microbiota in the pathogenesis of obesity and diabetes. Postepy Hig Med Dosw 2013; 67: 288–303.
9. Ostrowska L. Wpływ mikrobioty jelitowej na zaburzenia metaboliczne i otyłość – punkt widzenia internisty i dietetyka. Gastroenterol Klin 2016; 8(2): 62–73.
10. Gałecka M, Basińska A, Bartnicka A. Probiotics — implications for family physician. Forum Med Rodz 2018; 12(5): 170–182.
11. Dworzański T, Fornal R, Koźba Ł i wsp. The role of intestinal microbiota in irritable bowel syndrome. Postepy Hig Med Dosw 2018; 72: 215–226. 
12. Karney A. Microbiota and obesity. Dev Period Med 2017; 21(3): 203–207.