Istotne interakcje lekowe, o których powinien wiedzieć każdy lekarz POZ

Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC)

Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC) to leki znacznie wygodniejsze w przyjmowaniu niż warfaryna. Podczas ich stosowania nie tylko nie ma konieczności monitorowania INR, ale ze względu na odmienny mechanizm działania tych leków, nie trzeba również martwić się o ich interakcje z witaminą K lub innymi mikroskładnikami dostarczanymi w diecie. 

Należy jednak pamiętać o zwiększonym ryzyku krwawienia w przypadku jednoczesnego zażywania DOAC z niektórymi preparatami. Należą do nich leki przeciwpłytkowe (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, kwas acetylosalicylowy) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Zalecane jest skracanie czasu jednoczesnego leczenia przeciwpłytkowego i stosowania DOAC do koniecznego minimum. W sytuacjach, gdy terapia skojarzona jest wskazana, zaleca się podawanie DOAC w mniejszej dostępnej dawce wraz z klopidogrelem, natomiast unikanie łączenia ich z prasugrelem lub tikagrelorem. 

Istotne są również interakcje DOAC i preparatów wpływających na enzymy cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz glikoproteinę P (P-gp). 

W tabelach 1 i 2 zebrano najczęściej stosowane w praktyce leki będące inhibitorami CYP3A4 i P-gp. 

Tabela 1. Inhibitory CYP3A4

Tabela 2. Inhibitory P-gp 

Zażywanie ich podczas leczenia przeciwkrzepliwego może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na apiksaban lub rywaroksaban, a więc zwiększonego ryzyka krwawienia (szczególnie w przypadku obecności dodatkowych czynników ryzyka, jak ciężkie zaburzenia czynności nerek). Podobnie uważa się, że interakcje rywaroksabanu z klarytromycyną oraz erytromycyną mogą doprowadzać do powikłań krwotocznych. 

Z sytuacją odwrotną można spotkać się podczas stosowania induktorów CYP3A4, czyli np. ryfampicyny, fenytoiny, karbamazepiny, deksametazonu, fenobarbitalu lub dziurawca. Preparaty te mogą zmniejszać stężenia apiksabanu i rywaroksabanu we krwi. Zaleca się unikanie łączenia tych substancji z DOAC, a gdy jest to koniecznie - ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zakrzepicy.

Warfaryna

Warfaryna, doustny lek hamujący czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K, cechuje się dużym ryzykiem interakcji. Co istotne, obejmują one nie tylko interakcje z lekami, ale także z pożywieniem.

Jeśli decydujemy się na włączenie do leczenia doustnego antagonisty witaminy K (VKA), powinniśmy omówić z pacjentem, jak składniki diety mogą nasilać lub osłabiać działanie tego leku. Szczególnie istotne są produkty zawierające powyżej 100 μg witaminy K w 100 g (jarmuż, szpinak, zielona sałata, brukselka, zielona herbata) oraz 50–100 μg witaminy K w 100 g produktu (m.in. kapusta, kalafior, awokado oraz pistacje). Hamują one działanie warfaryny oraz acenokumarolu. Z drugiej strony, nasilenie działania VKA, a tym samym zwiększone ryzyko krwawienia, może być spowodowane jednoczesnym spożywaniem soku żurawinowego, grejpfrutowego, szałwii, rumianku, natki pietruszki, anyżu, lukrecji, imbiru i żeń-szeniu.

Wśród leków wchodzących w interakcje z warfaryną znajdują się antybiotyki. Mogą one modyfikować jej wiązanie się z białkami oraz wpływać na jej metabolizm. Jeśli stosujemy lek przeciwdrobnoustrojowy, którego łączenie z warfaryną związane jest ze szczególnie dużym ryzykiem wzrostu INR, należy rozważyć czasowe zmniejszenie jej dawki - w przypadku sulfametoksazolu z trimetoprimem o 25-40%, metronidazolu o 25-40%, a azolowych środków przeciwgrzybiczych o 25-30%. Odwrotnie jest w przypadku ryfampicyny - jednoczesne zażywanie jej z warfaryną grozi zmniejszeniem INR, wobec czego zaleca się zwiększenie dawki antykoagulantu o 25-50%. Z powodu dużej zmienności odpowiedzi na leczenie wśród pacjentów zaleca się uwzględnienie wcześniejszych reakcji na stosowane leki. Do innych leków przeciwustrojowych wpływających na INR należą m.in. lewofloksacyna, cyprofkolsacyna, klarytromycyna oraz azytromycyna. Ich działanie wykazuje jednak dużą zmienność i swoistość dla danego pacjenta. Niezależnie od wprowadzanego leczenia przeciwdrobnoustrojowego, powinno się jednak oznaczać INR po 3-5 dniach od rozpoczęcia leczenia, a także w ciągu 3-5 dni po jego zakończeniu.

Kolejną grupą leków, których łączenie z warfaryną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, są NLPZ. Nie jest to jednak związane z bezpośrednim wpływem tych leków na procesy krzepnięcia, ale ze zwiększonym ryzykiem rozwoju wrzodów żołądka, a - co za tym idzie - krwawienia do górnego odcinka przewodu pokarmowego. Preferuje się więc preparaty NLPZ działające miejscowo. Nie wolno jednoczasowo z warfaryną podawać paracetamolu, ponieważ hamując metabolizm warfaryny znacznie zwiększa ryzyko występowania krwawień; podobne ryzyko występuje w przypadku połączenia warfaryny z omeprazolem. W bólu zapalnym w przypadku konieczności stosowania NLPZ wybieramy NLPZ o wybiórczym i preferencyjnym działaniu na hamowanie aktywności COX-2, warto też monitorować INR. Ani paracetamol, ani opioidy nie wykazują działania terapeutycznego w bólu zapalnym, a zatem nie mogą być traktowane jako alternatywa dla NLPZ.  Pacjenci stosujący NLPZ powinni być wyczuleni na objawy alarmowe, takie jak ból brzucha czy smoliste stolce, a także krwawienia z innych kompartmentów. 

To nie wszystko - zwiększone ryzyko krwotoczne występuje również podczas jednoczesnego zażywania warfaryny z amiodaronem lub statynami. Po wprowadzeniu do leczenia amiodaronu zalecane jest zmniejszenie dawki warfaryny o 30-50%, a następnie cotygodniowe monitorowanie INR przez kilka tygodni. Wśród statyn najbezpieczniejszymi opcjami wydają się być pitawastatyna i prawastatyna. 

Statyny

W praktyce klinicznej istotne są interakcje statyn z blokerami kanałów wapniowych, głównie pochodnymi 1,4 – dihydropirydyny, a także z amiodaronem oraz azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Jeśli pacjent równolegle ze statyną zażywa bloker kanałów wapniowych, powinno się monitorować go pod kątem jej toksycznego działania na mięśnie. W przypadku simwastatyny należy także dostosować dawkę blokera kanału wapniowego. Ryzyko miotoksyczności wyższe jest również podczas równoczesnego przyjmowania azolowych leków przeciwgrzybiczych, gdyż hamują one izoenzymy CYP3A4 i CYP2C9, zaangażowane w metabolizm simwastatyny, lowastatyny, atorwastatyny, rozuwastatyny oraz fluwastatyny. Zaleca się stosowanie leków przeciwgrzybiczych z innej grupy (np. terbinafiny) lub statyny niemetabolizowanej przez CYP3A4, jak rozuwastatyna. Te dwie statyny zaleca się również w przypadku równoczesnego stosowania amiodaronu, a jeśli konieczne jest stosowanie innych preparatów, to wymagane jest zmniejszenie ich dawki - simwastatyny do 20 g/d, a lowastatyny do 40 g/d. Warto przypomnieć, że rozuwastatyny nie należy podawać jednoczasowo z omeprazolem z uwagi na interakcje na etapie metabolizmu wątrobowego CYP2C9, CYP2C19. 

Leki wydłużające odstęp QT

Jednym z czynników ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes jest stosowanie dwóch lub więcej leków wydłużających odstęp QT. Nie powinno się stosować jednocześnie substancji z grupy umiarkowanego lub dużego ryzyka, a jeśli to konieczne, zalecane jest monitorowanie EKG - po włączeniu leków, a następnie corocznie w trakcie dalszego leczenia. Do leków z grupy dużego ryzyka wydłużania odstępu QT zalicza się:

• leki przeciwarytmiczne (amiodaron, dronedaron, sotalol, flekainid), 
• przeciwdepresyjne (citalopram, escitalopram, fluoksetyna) 
• oraz psychotropowe (paliperydon, kwetiapina, zyprazydon). 

Z umiarkowanym ryzykiem wystąpienia torsade de pointes wiąże się zażywanie tetracyklin, fluorochinolonów, makrolidów, leków przeciwmalarycznych, antyretrowirusowych, a także niektórych leków przeciwwymiotnych (chlorpromazyna, ondansetron), psychotropowych (haloperydol) oraz analgetyków opioidowych (metadon). 

Konsultacja: prof. Jarosław Woroń, specjalista farmakologii klinicznej

Referencje:

1.    Kasprzak J, Dąbrowski R, Barylski M i inni. „Doustne antykoagulanty nowej generacji — aspekty praktyczne Stanowisko Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego”, Folia Cardiologica 2016, tom 11, nr 5,  str. 377 - 393 

2.    Zieleń-Zynek I, Kowalska J, Będkowska-Szczepańska A. Interakcje wybranych leków kardiologicznych ze składnikami diety. Folia Cardiologica 2019, tom 14, nr 1, str. 46 - 51

3.    Istotne klinicznie interakcje leków w podstawowej opiece zdrowotnej [https://www.mp.pl/medycynarodzinna/artykuly/258190,istotne-klinicznie-interakcje-lekow, dostęp 1.04.2023]

4.    Charakterystyka Produktu Leczniczego Rivaroxaban [https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40146/characteristic, dostęp 5.04.2023]

5.    Chatakterystyka Produkty Leczniczego Eliquis [https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130826126436/anx_126436_pl.pdf, dostęp 5.04.2023] 

6.    Red. Tymiński R, Woroń J. Niekorzystne interakcje leków aspekty kliniczne i prawne. Medical Tribune Polska, Warszawa , 2020

7.    Woroń J, Siwek M, Wasik A. Interakcje leków w psychiatrii , Asteriamed  Gdańsk 2019

8.    Ed. Kaski JC, Kjeldsen KP. The ESC  Handbook on Cardiovascular Pharmacotherapy, Oxford University Press, 2019

9.    Hansten PD, Horn JR. The Top 100 Drug Interactions. H&H Publications 2019

10.    Ed. Mavilia MG, Wu GY. Handbook of GI Pharmacotherapeutics. Humana Press, Switzerland 2021

11.    Bazire S. Psychotropic Drug Directory. Lloyd-Reinhold Publications, London 2021

12.    Shear NH. Drug Eruption &Reaction Manual. CRC Press, Boca Raton 2021