Istotne interakcje leków z alkoholem - fakty i mity

Wpływ alkoholu na kinetykę leków

Alkohol podlega takim samym przemianom w organizmie jak przyjmowane leki: wchłanianiu, dystrybucji, metabolizmowi i wydalaniu. Stąd też, na każdym z tych etapów możliwe są interakcje leku i alkoholu. W praktyce, alkohol przede wszystkim wpływa na dostępność biologiczną leków poprzez wpływ na ich metabolizm. Tak jak i większość leków metabolizowany jest przez cytochrom P-450. Najważniejszym enzymem uczestniczącym w metabolizmie etanolu jest dehydrogenaza aldehydowa (ADH) i izoforma CYP2E1 enzymu P450. U osób spożywających alkohol sporadycznie, CYP2E1 metabolizuje tylko niewielką część spożytego alkoholu, natomiast przy chronicznym nadużywaniu alkoholu aktywność CYP2E1 wzrasta nawet 10-krotnie, przez co większy udział ma wtedy CYP2E1 aniżeli ADH.

Wpływ alkoholu na działanie leków

Jednorazowa dawka alkoholu (jeden lub kilka drinków w ciągu kilku godzin) może zahamować układ enzymatyczny odpowiedzialny za metabolizm przyjmowanego leku. Jednorazowe spożycie etanolu wraz z lekami doprowadza do konkurencji pomiędzy tymi ksenobiotykami o enzymy i w konsekwencji metabolizm leków zostaje zahamowany. Dostępność leku dla pacjenta się zwiększa, potencjalnie zwiększając również możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Alkohol konkuruje z paracetamolem, NLPZ-tami, blokerami kanału wapniowego, warfaryną, sartanami, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, benzodiazepinami o izoenzymy cytochromu P-450, hamując metabolizm tych leków. U osób pijących długotrwale przeważa jednak efekt przeciwny, dochodzi do indukcji enzymów wątrobowych i leki są szybciej metabolizowane i eliminowane z organizmu. Zmniejsza się zatem ich biodostępność i skuteczność. Alkoholik, który zaprzestał picia stosunkowo niedawno, będzie potrzebował wyższych dawek leków, aby uzyskać stężenie terapeutyczne aniżeli osoba niepijąca. Wynika to z faktu, że indukcja układów enzymatycznych przez etanol może trwać jeszcze kilka tygodni po rozpoczęciu abstynencji.

Wpływ leków na działanie alkoholu

Należy pamiętać, że niektóre leki wpływają z kolei na metabolizm etanolu, nasilając jego działanie. Większość alkoholu jest metabolizowana w żołądku pod wpływem dehydrogenazy alkoholowej do aldehydu octowego, następnie dzięki dehydrogenazie aldehydowej do kwasu octowego, ok. 20 % trafia do wątroby, gdzie ulega przemianie przy udziale izoenzymów cytochormu P450. Zahamowanie przez leki szlaku przemian alkoholu prowadzi do nasilenia jego działania, zwiększenia toksyczności (szczególnie aldehydu octowego).

Działanie alkoholu nasilają, na zasadzie hamowania dehydrogenazy alkoholowej: β-adrenolityki (zwłaszcza atenolol, metoprolol i propranolol), antagonisty kanału wapniowego: felodypina i amlodypina, oraz kwas acetylosalicylowy.^[2] Dehydrogenazę aldehydową hamują natomiast: cefuroksym, metronidazol, tynidazol, nifuroksazyd i furagina. Hamowanie dehydrogenazy aldehydowej jest dużo bardziej niebezpieczne w skutkach niż hamowanie dehydrogenazy alkoholowej, ponieważ prowadzi do powstania szkodliwego aldehydu octowego, który nie jest rozkładany do kwasu octowego. U pacjenta zatrutego aldehydem octowym występują nudności, wymioty, silne bóle brzucha i rozszerzenie źrenic,  są to objawy reakcji disulfiramowej.^[1,2]

Interakcje farmakodynamiczne alkoholu

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą sytuacji, kiedy ksenobiotyki (np. leki) przyjmowane razem potencjalizują lub osłabiają swój efekt, poprzez synergizm, addycję lub antagonizm na poziomie receptorowym.

Interakcje alkoholu i leków w fazie farmakodynamicznej dotyczą takich leków jak:^[2,3]

• benzodiazepiny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne,
• leki przeciwpadaczkowe,
• opioidy,
• leki przeciwpadaczkowe,
• insulina, pochodne sulfonylomocznika, metformina,
• leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji,
• leki przeciwnadciśnieniowe,
• leki z grupy inhibitorów inhibitorów PDE-5 (np. sildenafil, tadalafil),
• nieopioidowe leki przeciwbólowe,
• leki przeciwgrzybiczne, przeciwpasożytnicze i antybiotyki,
• statyny.

Benzodiazepiny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne

Jednorazowa dawka alkoholu zwiększa uspokajające, nasenne działanie tych leków, upośledzając przy tym koordynację ruchową i powodując trudności w oddychaniu, hipotensję (również spadki ciśnienia ortostatycznego). Połączenie przewlekłego picia i przyjmowania leków psychotropowych może doprowadzić do uszkodzenie wątroby, pacjentom przyjmującym leki z tych grup należy odradzić spożywanie alkoholu. Ponadto, u pacjentów cierpiących na zaburzenia psychiczne (np. depresję, lęk, psychozę) alkohol sam może pogłębiać chorobę, np. zwiększa ryzyko epizodu manii w chorobie dwubiegunowej.

Wśród leków przeciwdepresyjnych szczególną ostrożność należy zalecić pacjentowi, który przyjmuje bupropion i moklobemid. Bupropion może zmniejszać tolerancję na alkohol i obniżać próg drgawkowy (podobnie jak przewlekła konsumpcja alkoholu). Moklobemid, inhibitor MAO-A, może wchodzić w interakcję z tyraminą zawartą w piwach i winach, co grozi przełomem nadciśnieniowym. U pacjentów leczonych przeciwdepresyjnie i spożywających alkohol bezpieczniej jest zastosować leki z grup SNRI lub SSRI, gdyż ryzyko interakcji w ich przypadku jest mniejsza.

Leki przeciwpadaczkowe

Sporadyczne spożywanie alkoholu nie wydaje się wywoływać klinicznie istotnych interakcji z alkoholem, może nasilić właściwości sedatywne leków przeciwpadaczkowych. Jednak alkohol sam w sobie obniża próg drgawkowy, więc nie powinien być spożywany przez pacjentów cierpiących na padaczkę.

Opioidy

Alkohol zwiększa ryzyko przedawkowania i depresji ośrodka oddechowego. Pacjentom przyjmującym leki z tych grup należy odradzić spożywanie alkoholu.

Insulina, pochodne sulfonylomocznika, metformina

Alkohol nasila hipoglikemizujące działanie insuliny i leków przeciwcukrzycowych, hamuje glukoneogenezę. Warto przekazać cukrzykowi, że spożywając nawet niewielkie dawki alkoholu naraża się na hipoglikemię. Ponadto, przyjmowanie metforminy i alkoholu może prowadzić do zwiększenia poziomu kwasu mlekowego we krwi.

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji

Alkohol może zwiększać sedację i zawroty głowy, jeśli jest łączony z pierwszą generacją leków przeciwhistaminowych, czyli takimi związkami jak: klemastyna, hydroksyzyna, prometazyna, dimenhydrynat,

difenhydramina i cyproheptadyna. Interakcje leków z alkoholem w mniejszym stopniu dotyczą leków przeciwhistaminowych II generacji, choć wyjątkiem jest cetyryzyna.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Alkohol może zwiększać hipotensyjny efekt β-blokerów (np. propranololu, metoprololu, bisoprololu i nebiwololu), może prowadzić do hipotonii ortostatycznej przy przyjmowaniu α1-blokerów (np. tamsulozyny, alfuzosyny i doksazosyny) oraz blokerów kanału wapniowego. Przewlekłe stosowanie werapamilu może zwiększać stężenie alkoholu we krwi oraz spowalniać jego metabolizm. Mimo to, interakcje leków przeciwnadciśnieniowych z alkoholem są w większości przypadków mało istotne. Jednak warto przekazać pacjentowi, przyjmując leki przeciwnadciśnieniowe i spożywając alkohol może dojść do spadku ciśnienia krwi, zawrotów głowy. Warto dodać, że samo spożycie alkoholu (ponad 2 porcje/dzień) zwiększa ciśnienie krwi, jak również może prowadzić do ostrego niedociśnienia.

Leki z grupy inhibitorów PDE-5 (np. sildenafil, tadalafil)

Równoczesne stosowanie alkoholu i inhibitorów PDE-5 może niekiedy zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego i przyspieszać bicie serca (jak w przypadku tadalafilu), szczególnie po spożyciu większych porcji alkoholu. Poinformuj pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych alkoholu i inhibitorów PDE-5 oraz przypomnij o tym, że alkohol może wywoływać sam w sobie trudności z erekcją, a więc będzie znosił działanie sildenafilu.

Nieopioidowe leki przeciwbólowe

Alkohol zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego przy przyjmowaniu NLPZ (działa addytywnie lub synergistycznie). Pacjentowi należy zalecić ostrożność przy stosowaniu NLPZ z alkoholem. Należy zalecić godzinny odstęp przed lub dwugodzinny po wypiciu alkoholu w przypadku leków NLPZ o modyfikowanym uwalnianiu, lub opóźnionym uwalnianiu (dojelitowe) ze względu na potencjalne interakcje alkoholu z kontrolą uwalniania leku. W przypadku nadużywania alkoholu ( ≥ 3 porcje alkoholu/dzień) nie zaleca się przyjmowania przewlekle NLPZ.^[4]

Przewlekłe picie alkoholu indukuje enzymy wątrobowe odpowiedzialne za przekształcenie paracetamolu do hepatotoksycznego metabolitu (N-acetylo-p-benzochinoiminy), zwiększa się toksyczność paracetamolu, a dawka toksyczna paracetamolu jest bardzo zróżnicowana osobniczo. Według badań klinicznych, w przypadku stosowania dawek terapeutycznych w połączeniu z alkoholem, nie stwierdzono istotnego ryzyka uszkodzenia wątroby. Jednak, w przypadku przedawkowania paracetamolu, łączenie go z alkoholem zwiększa śmiertelność.

Leki przeciwgrzybiczne, przeciwpasożytnicze i antybiotyki

Alkohol nasila neurotoksyczne działanie metronidazolu, zwiększa ryzyko reakcji disulfiramopodobnej w połączeniu z ketokonazolem lub furaginą. W przypadku doksycykliny zmniejsza nawet dwukrotnie jej biodostępność nasilając metabolizm.

Statyny

Alkohol zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby przez statyny, jeżeli przyjmowany jest przewlekle.

Konsultacja farmaceuta-pacjent

Ryzyko niebezpiecznych interakcji alkoholu z lekami jest uzależnione oczywiście od rodzaju leku, jaki pacjent przyjmuje, oraz ilości i częstotliwości spożywania alkoholu. Przewlekłe picie zmienia kinetykę przyjmowanych leków wpływając długoterminowo na aktywność izoenzymów wątrobowych. Okazjonalne picie może hamować metabolizm leków zwiększając ich toksyczność. Generalnie, zawsze należy poinformować pacjenta aby zachował ostrożność jeżeli ma zamiar pić alkohol, a przyjmuje leki które potencjalnie mogą wchodzić w interakcje z alkoholem. Jednak nie chodzi o to, aby pacjenta zastraszyć, tylko skonsultować każdy lek i rzeczowo wyjaśnić dlaczego alkohol np. przy tym leku jest przeciwwskazany, a biorąc ten, może bez obaw wypić alkohol, nawet w krótkim odstępie czasu. Jeżeli, jako farmaceuci mamy wątpliwości czy lek wchodzi w interakcję z alkoholem, można to szybko sprawdzić w wyszukiwarce interakcji, np. w drugs.com.

Szkodliwość alkoholu nie zawsze wiąże się tylko z interakcją farmakokinetyczną czy farmakodynamiczną z lekiem. Bywa tak, że spożywanie alkoholu nasila chorobę podstawową (np. depresję, nadciśnienie i padaczkę), co powinniśmy zaznaczyć w rozmowie z pacjentem. Pacjent cierpiący na zaburzenia snu (i przyjmuje np. zolpidem), nie powinien pić alkoholu przynajmniej z dwóch względów: po pierwsze zwiększa się ryzyko chociażby lunatykowania, ryzykownych zachowań, po drugie alkohol potęguje zaburzenia snu. Mitem jest natomiast, że picie alkoholu jest bezwzględnie przeciwwskazane przy przyjmowaniu antybiotyków, większość leków z tej grupy nie wchodzi bowiem w interakcje z alkoholem. Większą ostrożność należy zachować przy lekach przeciwbólowych, również mając na uwadze preparaty dostępne bez recepty. W przypadku paracetamolu ryzyko uszkodzenia wątroby jest trudne do oszacowania i osobnicze, ale kiedy pacjent nie przekroczy zalecanych dawek nie zwiększa się istotnie hepatotoksyczność leku. Ibuprofen, kwas acetylosalicylowy i ketoprofen zwiększają ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, kiedy są przyjmowane łącznie z alkoholem. Najlepiej, aby pacjent zachował odstęp między lekiem i nie pił dużo alkoholu. Należy mieć na uwadze również liczne preparaty dostępne OTC, które zawierają leki przeciwhistaminowe I generacji i/lub paracetamol. Pacjenci mogą nie być świadomi, że „saszetka na przeziębienie” nie powinna być przyjmowana z alkoholem.

Leki, przy których należy ostrzec pacjenta, że powinien bezwzględnie zaprzestać spożywania alkoholu to: opioidy, metadon, bupropion, moklobemid, fenytoina, ketokonazol, metronidazol i tynidazol, zolpidem i zopiklon, acytretyna, metotreksat i wareniklina.

Piśmiennictwo:

1. Sobotta Ł., Suliburska J.M., Mielcarek J. (2011). Interakcja lek-żywność. Bromat. Chem. Toksykol. XLIV (1): 95–103
2. Chan LN, Anderson GD. (2014). Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions with ethanol (alcohol). Clin Pharmacokinet, 53:1115-36
3. Kaufman DW, Kelly JP, Wiholm BE, et al. (1999). The risk of acute major upper gastrointestinal bleeding among users of aspirin and ibuprofen at various levels of alcohol consumption. Am J Gastroenterol;94:3189-96.
4. https://www.niaaa.nih.gov/publications/brochures-and-fact-sheets/harmful-interactions-mixing-alcohol-with-medicines, dostęp online: 10.07.2023